Köyünde huzur dolu bir yaşamı olan Ashitaka, bir gün ormandan kötü bir
varlığın gelmekte olduğu fark eder. Ormanın sınırından hızla çıkan Orman
Tanrısı, değdiği her şeyi yok ederek ilerlemektedir. Köyünden küçük bir
kızı kurtarmak için, canavara dönüşmüş olan Orman Tanrısı'na saldıran
Ashitaka, mücadele sonunda canavarı öldürür ama ölümcül bir yara alarak
lanetlenir.

Bu lanetten kurtulmak için bir yol aramak üzere köyden ayrılan Ashitaka,
kendisine yardım edebileceğini umduğu Ormanın Ruhu'nu aramaya başlar.
Ancak Ormanın Ruhu'nu arayan başkaları da vardır: Lady Eboshi ve
Irontown sakinleri. Lady Eboshi ve Prenses Mononoke arasındaki savaşta
kazanan olmadığını ve hem insanların hem de doğanın zarar gördüğünü fark
eden Ashitaka, onları durdurmaya çalışacaktır.